Levodopa
Levodopa (İng. levodopa, L-DOPA; Lat. laevus "sol" + DOPA), dopaminin doğrudan metabolik öncülü olan ve dopaminin aksine kan-beyin bariyerini aşabilen aminoasit yapılı ilaçtır; santral sinir sisteminde dopamine dönüştürülerek striatal dopamin eksikliğini yerine koyar ve Parkinson hastalığının en etkili semptomatik tedavisidir.
Etimoloji
Latince laevus (sol; molekülün sola çeviren L-enantiomerini belirtir) ile öncül bileşik 3,4-dihidroksifenilalaninin kısaltması DOPAnın birleşiminden oluşur; klinik etkinliğinin gösterilmesi 1960'ların sonunda George Cotzias'ın yüksek doz oral titrasyon çalışmalarıyla gerçekleşmiş ve nörolojinin dönüm noktalarından biri kabul edilmiştir.
Klinik bağlam
Levodopanın farmakolojik mantığı bariyer sorununun çözümüdür: dopamin kan-beyin bariyerini geçemezken, levodopa büyük nötral aminoasit taşıyıcısıyla (LAT1) beyne alınır ve DOPA dekarboksilazla dopamine çevrilir. Tek başına verildiğinde periferde büyük ölçüde dopamine dönüşerek bulantı, kusma ve hipotansiyona yol açtığından, bariyeri geçemeyen periferik dekarboksilaz inhibitörleriyle (karbidopa, benserazid) sabit kombinasyon standarttır; bu birliktelik santral biyoyararlanımı artırır ve periferik yan etkileri azaltır; katekol-O-metiltransferaz inhibitörleri (entakapon, opikapon) ve MAO-B inhibitörleri, yıkımı yavaşlatarak etkiyi uzatan tamamlayıcılardır.[1] Parkinson hastalığında bradikinezi ve rijiditeye etkisi belirgin, tremora etkisi değişkendir; belirgin ve sürekli yanıt tanıyı destekleyen özelliklerdendir ve semptomatik hastada tedaviyi "saklamanın" hastalık seyrini değiştirmediği, erken levodopanın toksik olmadığı gösterilmiştir. Uzun dönemin başlıca sorunu motor komplikasyonlardır: hastalık ilerledikçe daralan terapötik pencere ve pulsatil uyarım, doz sonu kötüleşmesi ("wearing-off"), öngörülemeyen "on-off" dalgalanmaları ve doruk doz diskinezilerine yol açar; yönetimde doz aralığının sıklaştırılması, uzatılmış salımlı formlar, COMT/MAO-B inhibitörleri, amantadin (diskinezi için) ve ileri evrede cihaz destekli tedaviler (levodopa-karbidopa intestinal jeli, subkütan foslevodopa-foskarbidopa infüzyonu, derin beyin stimülasyonu) kullanılır.[2] Farmakokinetik ayrıntılar klinikte belirleyicidir: emilim proksimal ince bağırsaktan olur ve gastroparezi ile geciken mide boşalması yanıt dalgalanmalarına katkıda bulunur; yüksek proteinli öğünler, taşıyıcı için yarışan aminoasitlerle emilimi ve beyne geçişi azaltır (ileri evrede protein yeniden dağılım diyeti denenebilir); demir preparatları şelasyonla biyoyararlanımı düşürür. Başlıca istenmeyen etkiler bulantı, ortostatik hipotansiyon, uykululuk ve ani uyku atakları, canlı rüyalar ile halüsinasyonlar ve ileri evrede psikozdur; dürtü kontrol bozuklukları dopamin agonistlerinde daha sık olmakla birlikte levodopayla da görülebilir. Kritik güvenlik ilkesi tedavi sürekliliğidir: ani kesilme ya da uzun süreli atlama, parkinsonizm-hiperpireksi (nöroleptik malign benzeri) sendromuna yol açabilir; oral alamayan hastada nazogastrik uygulama, transdermal rotigotin ya da apomorfinle köprüleme yapılır ve nonselektif MAO inhibitörleriyle birlikte kullanım hipertansif kriz riski nedeniyle kontrendikedir; antidopaminerjik ajanlar (metoklopramid, tipik antipsikotikler) etkiyi antagonize eder ve kaçınılır.[3] Levodopa ayrıca dopa-yanıtlı distonide (Segawa hastalığı) düşük dozlarla dramatik ve kalıcı yanıt sağlar; bu yanıt, çocukluk başlangıçlı distonide tanısal deneme gerekçesidir.[4]
Eş anlamlılar
- L-DOPA
- L-3,4-dihidroksifenilalanin (kimyasal ad)
- Levodopa-karbidopa / levodopa-benserazid (kombinasyon preparatları)
İlgili terimler
Kaynaklar
- ↑ Brunton LL, Knollmann BC (ed.), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 14. baskı, McGraw Hill, 2023.
- ↑ Bloem BR, Okun MS, Klein C, Parkinson's disease, The Lancet, 2021.
- ↑ Loscalzo J, Fauci AS, Kasper DL ve ark. (ed.), Harrison's Principles of Internal Medicine, 21. baskı, McGraw Hill, 2022.
- ↑ Armstrong MJ, Okun MS, Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review, JAMA, 2020.