Eksitotoksisite
Eksitotoksisite (İng. excitotoxicity), uyarıcı nörotransmitterlerin — başta glutamatın — aşırı ya da uzamış etkisiyle nöronların zarar görüp ölmesidir. Birçok akut ve kronik nörolojik hastalıkta ortak hasar mekanizmasıdır.
Etimoloji
İngilizce excitatory (uyarıcı) ve toxicity (zehirlilik) sözcüklerinin birleşiminden türetilmiştir.
Klinik bağlam
Glutamat, merkezi sinir sisteminin başlıca uyarıcı nörotransmitteridir ve normal koşullarda sinaptik aralıktan hızla geri alınır. Enerji üretimi bozulduğunda — iskemi, hipoksi, hipoglisemi, travma — hücre zarındaki iyon pompaları çalışamaz; nöron depolarize olur, glutamat aşırı salınır ve geri alım da durur. Aralıkta biriken glutamat NMDA ve AMPA reseptörlerini sürekli uyarır; hücre içine yoğun kalsiyum girişi olur.[1]
Kalsiyumun hücre içindeki artışı, hasarın ortak yoludur: proteazlar, lipazlar ve endonükleazlar etkinleşir, hücre iskeleti ve zar bileşenleri parçalanır, mitokondride enerji üretimi bozulur ve serbest oksijen radikalleri oluşur. Nitrik oksit üretiminin artması peroksinitrit oluşumuna yol açar. Sonuçta hücre hem nekroz hem programlı ölüm yollarıyla kaybedilir; süreç saatler-günler boyunca sürerek başlangıçtaki hasarın ötesine yayılır.
Bu gecikmeli yayılım, klinik açıdan en önemli yandır: inmede penumbra olarak adlandırılan, tıkanmanın çevresindeki henüz canlı ancak işlevini yitirmiş doku, eksitotoksik süreçle giderek kaybedilir. Aynı ilke travmatik beyin hasarında ikincil hasar kavramının, kalp durması sonrası hipoksik-iskemik beyin hasarının ve intraserebral kanama çevresindeki doku kaybının temelini oluşturur. Status epileptikusta uzayan nöbet etkinliği, hipoglisemide enerji yoksunluğu ve Wernicke ensefalopatisinde tiamin eksikliğine bağlı metabolik bozukluk benzer mekanizmayla nöron kaybına yol açar.
Kronik nörodejeneratif hastalıklarda da rol oynadığı düşünülmektedir. Alzheimer hastalığında glutamaterjik iletinin bozulması, amiyotrofik lateral sklerozda motor nöronlarda glutamat geri alımının azalması, Huntington hastalığında striatal nöron kaybı bu çerçevede değerlendirilir. Hücrelerin duyarlılığı eşit değildir; hipokampusun belirli bölgeleri, serebellar Purkinje hücreleri ve bazal ganglion nöronları özellikle savunmasızdır. Kalp durması sonrası bellek bozukluğunun sık görülmesi bu seçici duyarlılıkla açıklanır.
Tedavide doğrudan reseptör blokajı beklenen başarıyı vermemiştir: deneysel çalışmalarda etkili bulunan birçok NMDA antagonisti, klinik araştırmalarda ya yararsız kalmış ya da kabul edilemez yan etkiler — sedasyon, halüsinasyon, hemodinamik bozukluk — nedeniyle kullanılamamıştır. Bunun bir nedeni, glutamaterjik iletinin normal beyin işlevi için de zorunlu olmasıdır; sürecin tümüyle baskılanması olanaklı değildir. Memantin, NMDA reseptörünü kısmi ve kullanıma bağımlı biçimde bloke ederek fizyolojik iletiyi korurken aşırı uyarıyı azaltır; Alzheimer hastalığında semptomatik tedavide yer alır.[2]
Klinik uygulamada eksitotoksisiteye karşı en etkili yaklaşım, süreci başlatan ve sürdüren etkenlerin ortadan kaldırılmasıdır. İskemik inmede bu, en kısa sürede yeniden kanlandırmadır. Genel olarak beyin hasarı olan hastada ikincil hasarın önlenmesi ilkeleri geçerlidir: yeterli oksijenlenme ve perfüzyon basıncının sağlanması, hipoglisemi ve hiperglisemiden kaçınılması, ateşin denetlenmesi — hipertermi eksitotoksik hasarı belirgin biçimde ağırlaştırır —, nöbetlerin durdurulması, karbondioksit düzeyinin uygun aralıkta tutulması ve intrakraniyal basınç artışının yönetilmesi. Kalp durması sonrası bakımda ateşin önlenmesi bu nedenle öne çıkmaktadır.
Kavram, hasarın neden başlangıçtaki olayın büyüklüğüyle orantısız biçimde büyüyebildiğini ve neden erken girişimin belirleyici olduğunu açıkladığı için nörolojik yoğun bakımın kuramsal temellerinden biridir.
Eş anlamlılar
- Uyarı toksisitesi