NMDA reseptörü
NMDA reseptörü (İng. NMDA receptor), glutamatla açılan ve kalsiyum geçirgenliği yüksek olan iyonotropik uyarıcı nörotransmitter reseptörüdür. Öğrenme ve bellekte merkezi rol oynar; aşırı etkinleşmesi hücre ölümüne yol açar.
Etimoloji
Ad, reseptörü seçici biçimde uyaran yapay bir madde olan N-metil-D-aspartatın kısaltmasından gelir. Diğer glutamat reseptörleri de benzer biçimde, kendilerini seçici olarak etkinleştiren maddelerin adıyla anılır.
Klinik bağlam
Reseptörün ayırt edici özelliği, çift kapılı çalışmasıdır. Kanalın açılabilmesi için hem glutamatın ve yardımcı bağlayıcı olan glisinin bağlanması hem de zarın yeterince depolarize olması gerekir; çünkü dinlenme durumunda por, magnezyum iyonuyla tıkalıdır. Depolarizasyon bu tıkacı uzaklaştırır ve kanal açılır. Bu "rastlantı algılayıcı" davranış, aynı anda hem presinaptik hem postsinaptik etkinlik olduğunda güçlenen sinaptik bağlantıların — yani öğrenmenin hücresel temeli sayılan uzun süreli güçlenmenin — mekanizmasını oluşturur. Kanal açıldığında içeri giren kalsiyum, ikincil haberci yolaklarını başlatarak sinaptik yapıyı kalıcı biçimde değiştirir.[1]
Aynı özellik, reseptörü hastalıkta tehlikeli kılar. İskemi, travma ve nöbet sırasında hücre dışında biriken glutamat reseptörleri aşırı uyarır; denetimsiz kalsiyum girişi proteazları ve serbest radikal üretimini tetikleyerek hücre ölümüne yol açar. Eksitotoksisite adı verilen bu süreç, inme, travmatik beyin hasarı ve status epileptikusta ikincil hasarın önemli bir bileşenidir. Uzun süren nöbetlerde GABA-A reseptörü sayısı azalırken NMDA reseptörlerinin zara taşınması artar; bu kayma, benzodiazepinlerin zamanla etkisizleşmesini ve tedavide farklı mekanizmalı ilaçlara geçilmesini açıklar.
Farmakolojik olarak reseptör, klinikte yaygın kullanılan birkaç ilacın hedefidir. Ketamin, kanal içine yerleşerek reseptörü bloke eder ve bu mekanizmayla hem güçlü analjezi hem de "disosiyatif" anestezi sağlar; kalp-damar sistemini baskılamaması ve solunum dürtüsünü koruması, onu hemodinamik olarak kararsız hastalarda ve zor koşullarda değerli kılar. Aynı blokaj, uyanma döneminde canlı rüyalar ve halüsinasyonlarla giden reaksiyonların da nedenidir. Nitröz oksit ve ksenonun anestezik etkilerinde de NMDA blokajı önemli bir bileşendir. Nörolojide memantin, Alzheimer hastalığında düşük düzeyli aşırı uyarımı azaltmak amacıyla kullanılır. Ayrıca ketaminin düşük dozlarda dirençli depresyonda hızlı etki göstermesi, son yıllarda üzerinde en çok çalışılan konulardan biridir.[2]
Reseptör, bir otoimmün hastalığın da hedefidir. Anti-NMDA reseptör ensefaliti, tipik olarak genç kadınlarda görülür ve sıklıkla over teratomu ile ilişkilidir; ruhsal belirtiler, davranış değişikliği ve psikoz ile başlayan tablo, nöbetler, hareket bozuklukları, bilinç kaybı, otonom kararsızlık ve merkezi hipoventilasyona ilerler. Hastalar sıklıkla önce psikiyatrik tanı alır; ilerleyici nörolojik bulgular ve genç yaş uyarıcıdır. Tanı, beyin omurilik sıvısında antikorun gösterilmesiyle konur; tedavi bağışıklık baskılayıcı yaklaşımlar ve varsa tümörün çıkarılmasıdır. Uzun süreli yoğun bakım gerektirebilir ancak erken tanı ile iyileşme oranı yüksektir.
Ağrı yönetiminde reseptörün rolü, merkezi duyarlanma kavramıyla ilişkilidir: yinelenen ağrılı uyaranlar omurilik düzeyinde NMDA aracılı güçlenmeye yol açar ve ağrı eşiği düşer. Bu nedenle düşük doz ketamin, opioid toleransı gelişmiş hastalarda ve kronik ağrı riski taşıyan cerrahilerde çoklu analjezinin bileşeni olarak kullanılır.
Klinik tuzakların başında, ketamin uygulanan hastada artan kan basıncı ve kalp hızının yeterli anestezi derinliği ile bağdaşmadığının sanılması gelir; bu yanıt ilacın sempatomimetik etkisine bağlıdır. Bir diğeri, genç bir hastada ani başlayan psikiyatrik tablonun otoimmün ensefalit açısından değerlendirilmemesidir.
Eş anlamlılar
- N-metil-D-aspartat reseptörü