Farmakogenetik
Farmakogenetik (İng. pharmacogenetics), bireyler arasındaki kalıtsal farklılıkların ilaç yanıtını nasıl değiştirdiğini inceleyen bilim dalıdır. İlaç etkinliğinin ve yan etki riskinin genetik belirleyicilerini tanımlayarak tedavinin kişiye uyarlanmasını amaçlar.
Etimoloji
Terim, Yunanca pharmakon (ilaç, zehir) ve kalıtımı belirten genetik sözcüklerinin birleşimidir. Tüm genom düzeyindeki etkileri kapsayan daha geniş "farmakogenomik" terimiyle günümüzde çoğu zaman birbirinin yerine kullanılır.
Klinik bağlam
Genetik farklılıklar ilaç yanıtını üç düzeyde etkiler: ilacın vücutta işlenmesi (farmakokinetik), hedefiyle etkileşimi (farmakodinamik) ve bağışıklık sistemi aracılı istenmeyen etkiler. Farmakokinetik düzeyde en iyi tanımlanmış örnekler sitokrom P450 enzim ailesine aittir. Bu enzimleri kodlayan genlerdeki varyantlara göre bireyler zayıf, orta, hızlı ve çok hızlı metabolize edici gruplara ayrılır. Ön ilaç niteliğindeki klopidogrelin etkin biçime dönüşmesi CYP2C19 etkinliğine bağlıdır; zayıf metabolize edicilerde ilaç yeterli antiagregan tedavi etkisi göstermez ve stent trombozu riski artar. Kodeinde ise durum terstir: ilaç morfine dönüşerek etki gösterdiğinden, çok hızlı metabolize edicilerde beklenmedik solunum baskılanması gelişebilir. Varfarin doz gereksinimi, hem ilacı yıkan enzimi hem hedef enzimi kodlayan genlerdeki varyantlarla önemli ölçüde değişir.[1]
Anestezi uygulamasında iki klasik örnek kavramın kökeninde yer alır. Bütirilkolinesteraz enzimini kodlayan gendeki varyantlar, süksinilkolin ve mivakuryumun yıkımını yavaşlatarak beklenenden çok daha uzun süren blokaja yol açar; hasta ameliyat sonrası solunumunu geri kazanamaz ve tanınmadığında bu tablo panik yaratabilir. Yönetim, blok kendiliğinden çözülene dek sedasyon ve ventilasyonun sürdürülmesidir; nesnel train-of-four izlemi tanıyı destekler. İkinci örnek, riyanodin reseptörü mutasyonlarına bağlı malign hipertermidir; burada uçucu anestezikler ve süksinilkolin, genetik yatkınlığı olan bireylerde yaşamı tehdit eden hipermetabolik bir tabloyu tetikler ve tanı, aile öyküsünün sorgulanmasıyla önlenebilir.
Bağışıklık aracılı reaksiyonlarda HLA varyantları belirleyicidir. Karbamazepine bağlı ağır deri reaksiyonlarının HLA-B*15:02 ile, abakavir aşırı duyarlılığının HLA-B*57:01 ile ilişkisi güçlü biçimde gösterilmiştir; bu ikinci örnekte tedavi öncesi tarama, uygulamaya girmiş ve reaksiyon sıklığını belirgin biçimde azaltmış bir farmakogenetik testtir. Onkolojide tiyopürin metiltransferaz ve DPYD enzim eksiklikleri, standart dozlarda ağır kemik iliği baskılanmasına yol açabildiğinden tedavi öncesi değerlendirilir.[2]
Uygulamada testler iki biçimde kullanılır: belirli bir ilaç başlanmadan önce hedefe yönelik test ve ileride kullanılabilecek çok sayıda varyantın önceden belirlendiği panel yaklaşımı. Sonuçların klinik karara çevrilmesi için uluslararası konsorsiyumlarca hazırlanan doz önerileri kullanılır. Yaygınlaşmanın önündeki engeller arasında maliyet, sonuçların elektronik kayıt sistemlerine işlenmesindeki güçlükler, kanıt düzeyinin ilaçlar arasında büyük farklılık göstermesi ve hekimlerin yorumlama konusundaki eğitim eksikliği sayılır.
Kavramın sınırları da bilinmelidir. İlaç yanıtı yalnızca genetikle belirlenmez; yaş, organ işlevleri, eşlik eden hastalıklar, ilaç etkileşimleri, beslenme, sigara kullanımı ve tedaviye uyum en az onun kadar etkilidir. Kritik hastalıkta dağılım hacmi, protein bağlanması ve organ perfüzyonundaki değişiklikler genetik farklılıkların etkisini gölgeleyebilir.
Klinik tuzakların başında, genotipin fenotiple eşitlenmesi gelir; enzim etkinliği eşzamanlı kullanılan ilaçlarla baskılanabilir ve genetik olarak hızlı metabolize edici bir birey işlevsel olarak zayıf hale gelebilir. Bir diğeri, tek bir ilaç için yapılan testin sonucunun aynı yolakla işlenen tüm ilaçlara genellenmesidir. Ayrıca test sonucunun yalnızca doz ayarı için değil, alternatif ilaç seçimi için de kullanılabileceği gözden kaçırılmamalıdır.
Eş anlamlılar
- Farmakogenomik
- İlaç genetiği