Sitokrom P450

Sitokrom P450 (İng. cytochrome P450), ilaçların ve endojen maddelerin metabolizmasında görev alan enzim ailesidir. Kısaltması CYP'dir ve ilaç etkileşimlerinin başlıca kaynağıdır.

Etimoloji

Adı, indirgenmiş ve karbon monoksitle bağlanmış hâlinin 450 nanometrede en yüksek ışık soğurması göstermesinden gelir.

Klinik bağlam

Enzimler başlıca karaciğerde, ayrıca bağırsak duvarı, akciğer ve böbrekte bulunur. İlaç metabolizmasının faz 1 tepkimelerini — oksidasyon, hidroksilasyon, dealkilasyon — yürütürler; ürünler faz 2 tepkimeleriyle konjuge edilerek atılır. İlaçların büyük çoğunluğu bu yolla işlenir; en çok sorumlu alt tipler CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP1A2'dir.

Etkileşimler iki yönde gelişir. İnhibisyonda enzim baskılanır; substrat ilacın düzeyi yükselir ve toksisite riski artar. Etki hızlıdır, çoğunlukla günler içinde ortaya çıkar. Başlıca inhibitörler azol grubu antifungaller, makrolid antibiyotikler, proteaz inhibitörleri, amiodaron, verapamil, diltiazem, fluoksetin ve greyfurt suyudur. İndüksiyonda ise enzim üretimi artar; substrat ilacın düzeyi düşer ve etkinliği azalır. Etki yavaş yerleşir ve ilaç kesildikten sonra da bir süre sürer. Başlıca indükleyiciler rifampisin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ve sarı kantarondur.

Klinik açıdan bazı ilaçlar bu etkileşimlere özellikle duyarlıdır; terapötik aralığı dar olanlar öne çıkar: varfarin, fenitoin, digoksin, siklosporin ve takrolimus, teofilin ve bazı antiaritmikler. Statinlerin bir bölümü CYP3A4 ile metabolize olur; güçlü inhibitörlerle birlikte kullanıldığında miyopati ve rabdomiyoliz riski artar. Doğrudan etkili oral antikoagülanların bir bölümü de bu sistemden etkilenir.

Ön ilaçlarda ilişki terstir: etkin biçime dönüşüm bu enzimlere bağlı olduğundan, inhibisyon etkinliği azaltır. Klopidogrel, CYP2C19 aracılığıyla etkinleşir; enzimde işlev kaybı bulunan kişilerde ya da güçlü inhibitör kullanımında tedavi yetersiz kalır. Kodeinin morfine dönüşümü CYP2D6 ile gerçekleşir; hızlı metabolize eden kişilerde beklenmedik solunum depresyonu, yavaş metabolize edenlerde ise ağrı kesici etkisizliği görülür. Bu nedenle kodeinin çocuklarda ve emziren annelerde kullanımı sınırlandırılmıştır — klinik açıdan önemli bir güvenlik kuralıdır.

Genetik farklılıklar, kişiselleştirilmiş tıp uygulamalarının en yerleşik alanlarındandır. CYP2C9 ve ilişkili genlerdeki değişiklikler varfarin doz gereksinimini belirgin biçimde değiştirir; CYP2C19 durumu klopidogrel ve bazı proton pompası inhibitörlerinin etkinliğini etkiler. Test öncesi değerlendirme, seçilmiş durumlarda önerilmektedir.

Yaş, hastalık ve alışkanlıklar da etkinliği değiştirir. Yenidoğanda enzim sistemleri olgunlaşmamıştır; yaşlıda karaciğer kan akımı ve kütlesi azalır. Karaciğer yetmezliğinde metabolizma yavaşlar. Sigara CYP1A2'yi indükler; bu nedenle sigarayı bırakan hastada klozapin, olanzapin ve teofilin düzeyleri beklenmedik biçimde yükselebilir — hastaneye yatışla sigaranın kesilmesi bu açıdan gözden kaçan bir etkileşimdir.

Yoğun bakım ve anestezi uygulamasında hastalar çok sayıda ilaç aldığından etkileşim riski yüksektir. Yeni bir ilaç eklenirken ya da kesilirken, mevcut tedavinin düzeylerinin değişebileceği gözetilmeli; gerektiğinde terapötik ilaç izlemi yapılmalıdır. Ayrıca kritik hastalıkta karaciğer perfüzyonundaki değişiklikler ve enflamasyonun enzim etkinliğini baskılaması, ilaç düzeylerinde öngörülemeyen dalgalanmalara yol açar.

Pratik yaklaşım, tüm etkileşimleri ezberlemek yerine yüksek riskli ilaçları tanımak, güçlü inhibitör ve indükleyicileri bilmek ve ilaç değişikliklerinde etkileşim veri tabanlarını kullanmaktır.

Eş anlamlılar

• CYP enzimleri
• Mikrozomal enzim sistemi

İlgili terimler

• Farmakogenetik
• Klopidogrel
• Antifungal ilaçlar
• Karaciğer yetmezliği
• Kişiselleştirilmiş tıp