Varfarin
Varfarin (İng. warfarin), K vitaminine bağımlı pıhtılaşma faktörlerinin karaciğerde işlevsel biçimde üretilmesini engelleyen oral antikoagülan ilaçtır. Onlarca yıl boyunca tromboembolik hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde temel ilaç olmuş, dar tedavi aralığı nedeniyle düzenli laboratuvar izlemi gerektirir.
Etimoloji
Ad, maddeyi geliştiren kurumun kısaltması olan WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) ile kumarin türevlerini belirten -arin ekinin birleşiminden oluşur. Molekül, bozulmuş tatlı yonca yemiyle beslenen sığırlarda görülen kanama hastalığının araştırılması sırasında bulunmuş, önce kemirgen zehiri olarak kullanılmış, 1950'lerden sonra tedavi amacıyla benimsenmiştir.
Klinik bağlam
İlaç, K vitamini epoksit redüktaz enzimini baskılayarak K vitamininin etkin biçimine dönüşmesini engeller. Bu vitamin, II, VII, IX ve X. pıhtılaşma faktörleri ile doğal antikoagülanlar olan protein C ve protein S'nin gamma-karboksilasyonu için gereklidir; karboksilasyon olmadan bu proteinler üretilir ancak kalsiyum bağlayamaz ve işlev göremez. Etki, dolaşımdaki mevcut faktörler tükendikçe ortaya çıktığından tam antikoagülan etki için birkaç gün gerekir. Yarı ömrü en kısa olan faktör VII önce düşerken, yarı ömrü uzun protein C de hızla azalır; bu eşitsizlik, tedavinin ilk günlerinde geçici bir protrombotik dönem yaratır. Bu nedenle akut venöz tromboemboli tedavisinde varfarin tek başına başlatılmaz, etkisi yerleşene dek parenteral bir antikoagülanla örtüştürülür; aynı mekanizma, seyrek görülen varfarin ilişkili deri nekrozunun da açıklamasıdır.[1]
Başlıca kullanım alanları mekanik kalp kapağı taşıyan hastalar, orta-ağır mitral darlığı ile birlikte görülen atriyal fibrilasyon ve antifosfolipid sendromudur; bu durumlarda doğrudan etkili oral antikoagülanların yerini alamadığı gösterilmiştir. Kapak dışı atriyal fibrilasyon ve venöz tromboembolinin çoğu olgusunda ise doğrudan etkili oral antikoagülanlar öne geçmiştir. İzlem, protrombin zamanının tromboplastin duyarlılığına göre standartlaştırılmış biçimi olan INR ile yapılır; hedef aralık endikasyona göre belirlenir ve hastanın bu aralıkta geçirdiği zaman oranı, tedavi kalitesinin en iyi göstergesi kabul edilir.[2]
Varfarinin klinik güçlüğü, etkisinin çok sayıda etkenle değişmesidir. Beslenmeyle alınan K vitamini miktarındaki dalgalanmalar, karaciğer işlev bozukluğu, hipertiroidi, ateşli hastalıklar ve kalp yetmezliğine bağlı karaciğer konjesyonu etkiyi artırır. İlaç etkileşimleri özellikle sitokrom P450 sistemi üzerinden ortaya çıkar: birçok antibiyotik, antifungal, amiodaron ve bazı antidepresanlar INR'yi yükseltirken, rifampisin ve bazı antiepileptikler düşürür. Bağırsak florasını baskılayan antibiyotikler K vitamini üretimini azaltarak etkiyi ayrıca artırır. Genetik farklılıklar da belirleyicidir; enzimi kodlayan genlerdeki varyantlar doz gereksinimini önemli ölçüde değiştirir ve farmakogenetik uygulamaların erken örneklerinden birini oluşturur.
Başlıca istenmeyen etki kanamadır; en korkulanı intraserebral kanamadır. Kanama yönetiminde ilkeler, kanamanın ağırlığına ve INR düzeyine göre belirlenir: ilacın kesilmesi, K vitamini verilmesi ve yaşamı tehdit eden kanamada faktör düzeylerini hızla yerine koyan protrombin kompleks konsantresi kullanılır; taze donmuş plazma daha yavaş ve hacim yükü yaratan bir seçenektir. Cerrahi öncesi yönetim, girişimin kanama riski ile hastanın tromboz riski tartılarak planlanır; köprüleme tedavisinin çoğu hastada yarardan çok kanama riski getirdiği gösterilmiştir.
Gebelikte varfarin plasentayı geçer ve özellikle ilk trimesterde embriyopatiye yol açabilir; bu dönemde genellikle heparin türevleri yeğlenir. Klinik tuzaklar arasında, tek bir yüksek INR değerine tepki olarak dozun aşırı azaltılması ve ardından gelen dalgalanma; INR yükseldiğinde altta yatan yeni bir ilacın ya da hastalığın araştırılmaması; ve hastanın K vitamininden zengin besinleri tümüyle kesmesi yerine tutarlı biçimde tüketmesi gerektiğinin anlatılmaması sayılabilir.
Eş anlamlılar
- Kumadin
- K vitamini antagonisti