Nikotinik asetilkolin reseptörü
Nikotinik asetilkolin reseptörü (nAChR; İng. nicotinic acetylcholine receptor), asetilkolinin bağlanmasıyla açılan ve katyon geçişine izin veren ligand kapılı iyon kanalıdır. İskelet kasının motor son plağında, otonom gangliyonlarda, adrenal medullada ve merkezi sinir sisteminde bulunur.
Etimoloji
Reseptör, tütün alkaloidi nikotinin bu bölgeye bağlanarak asetilkolin benzeri etki göstermesi nedeniyle "nikotinik" olarak adlandırılmıştır. Bu adlandırma, muskarin mantarından türeyen muskarinik asetilkolin reseptörü ile karşıtlık kurar; ayrım, iki reseptör ailesinin farklı bitkisel maddelerle seçici olarak uyarılabilmesine dayanan klasik farmakolojik sınıflandırmadan doğmuştur.
Klinik bağlam
Reseptör, merkezinde bir por oluşturacak biçimde dizilmiş beş alt birimden oluşur. Erişkin iskelet kasında yapı iki α1, bir β1, bir δ ve bir ε alt biriminden kuruludur; asetilkolin, iki α alt biriminin komşularıyla oluşturduğu bağlanma ceplerine tutunur. İki molekülün birden bağlanması kanalın açılması için gereklidir — bu, bloke reseptör oranı ile kasılma gücü arasındaki doğrusal olmayan ilişkinin ve nöromüsküler kavşaktaki güvenlik payının temelini oluşturur. Kanal açıldığında sodyum içeri, potasyum dışarı akar; oluşan son plak potansiyeli eşiği aşarsa kas lifi boyunca aksiyon potansiyeli yayılır ve eksitasyon-kontraksiyon eşleşmesi başlar.[1]
Kas dışındaki nikotinik reseptörler farklı alt birim bileşimleri taşır. Otonom gangliyonlarda ve adrenal medullada bulunan tip, hem sempatik hem parasempatik iletinin ilk durağıdır; merkezi sinir sistemindeki α4β2 ve α7 içeren tipler ise ödül, dikkat ve bilişsel işlevlerde rol oynar ve nikotin bağımlılığının hedefidir. Bu çeşitlilik, ilaçların seçiciliğini ve yan etki örüntüsünü belirler.
Klinik önemi en belirgin biçimde nöromüsküler farmakolojide görülür. Nondepolarizan nöromüsküler blokerler reseptöre yarışmalı biçimde bağlanır ancak kanalı açmaz; etkileri asetilkolin miktarı artırılarak (neostigmin) geri çevrilebilir. Depolarizan ajan süksinilkolin ise reseptörü uyarır ve enzimlerce hızla yıkılmadığından sürekli açık kalmaya zorlayarak kalıcı depolarizasyon ve ardından yanıtsızlık oluşturur; bu nedenle etkisi kolinesteraz inhibitörleriyle geri döndürülemez, hatta uzayabilir.[2]
Reseptörün kendisi hastalık hedefi olabilir. Myastenia graviste oluşan otoantikorlar reseptörü çapraz bağlayarak yıkımını hızlandırır ve kompleman aracılı hasarla postsinaptik kıvrımları düzleştirir; sonuçta güvenlik payı daralır ve eforla artan güçsüzlük ortaya çıkar. Doğuştan miyastenik sendromlarda alt birim genlerindeki mutasyonlar kanal kinetiğini bozar. Denervasyon, uzamış yatak istirahati, ağır yanık ve kritik hastalık gibi durumlarda ise kas lifi boyunca fetal tipte (ε yerine γ alt birimi taşıyan) reseptörlerin yaygın biçimde yeniden ifade edilmesi söz konusudur; bu yukarı düzenlenme, süksinilkoline aşırı potasyum yanıtı vererek yaşamı tehdit eden hiperkalemi ve kardiyak arreste yol açabildiğinden, sözü edilen hastalarda depolarizan blokerlerden kaçınılması yerleşik bir ilkedir.
Klinik tuzaklardan biri, reseptör yukarı düzenlenmesinin aynı hastalarda nondepolarizan blokerlere direnç olarak yansımasıdır; bu durumda doz artırılırken etkinin uzayabileceği unutulmamalıdır. Bir diğeri, hemipleji veya sinir hasarı bulunan tarafta reseptör sayısının artması nedeniyle train-of-four ölçümünün bloğu olduğundan hafif göstermesidir; izlem için sağlam ekstremite seçilmelidir. Nikotinik uyarının aşırı olduğu organofosfat zehirlenmesinde ise fasikülasyon ve güçsüzlük, muskarinik bulgularla birlikte kolinerjik krizi oluşturur ve atropin yalnızca muskarinik bileşeni düzeltir.
Eş anlamlılar
- nAChR
- Nikotinik reseptör