Asetilkolin
Asetilkolin (ACh; İng. acetylcholine), kolinin asetik asitle esterleşmesinden oluşan ve hem merkezi hem periferik sinir sisteminde görev yapan bir nörotransmitterdir. Nöromüsküler kavşakta iskelet kasının kasılmasını başlatan, otonom sinir sisteminde ise parasempatik iletimi sağlayan başlıca ileticidir.
Etimoloji
Adı, yapısındaki asetil grubu ile kolin molekülünün birleşiminden gelir. Kolin sözcüğü Yunanca kholē (safra) kökenlidir; madde ilk kez safradan elde edilmiştir. Asetilkolin, 1914'te Henry Dale tarafından farmakolojik olarak tanımlanmış, 1921'de Otto Loewi'nin kurbağa kalbi deneyiyle sinir uyarısının kimyasal bir aracıyla iletildiğini göstermesi üzerine ilk bilinen nörotransmitter olarak kabul edilmiştir.
Klinik bağlam
Asetilkolin, sinir ucunda kolin ve asetil-koenzim A'dan kolin asetiltransferaz enzimiyle sentezlenir ve veziküllerde depolanır. Aksiyon potansiyeli sinir ucuna ulaştığında voltaj bağımlı kalsiyum kanalları açılır; hücre içine giren kalsiyum, veziküllerin presinaptik zarla kaynaşmasını tetikler ve iletici sinaptik aralığa boşalır. Salınan molekül postsinaptik reseptörlere bağlandıktan sonra asetilkolinesteraz tarafından hızla kolin ve asetata parçalanır; bu hızlı yıkım, iletinin kısa ve kesin sınırlı kalmasını sağlar. Kolin daha sonra sinir ucuna geri alınarak yeniden kullanılır.[1]
Etkileri iki reseptör ailesi üzerinden ortaya çıkar. Nikotinik asetilkolin reseptörü bir iyon kanalıdır; bağlanma ile kanal açılır, sodyum girişi hızlı depolarizasyon oluşturur. Bu reseptörler iskelet kasının motor son plağında, otonom gangliyonlarda ve adrenal medullada bulunur. Muskarinik asetilkolin reseptörü ise G proteinine kaplı bir reseptördür ve etkisi daha yavaş, daha uzun sürelidir; kalp, düz kas ve salgı bezleri gibi parasempatik hedef organlarda yer alır. Bu ayrım klinikte doğrudan karşılık bulur: kalp hızının yavaşlaması, bronş düz kasının kasılması, salgı artışı ve pupilla daralması muskarinik; kas kasılması ve gangliyon iletimi nikotinik etkilerdir.
Merkezi sinir sisteminde kolinerjik yolaklar öğrenme, bellek, dikkat ve uyanıklık düzenlenmesinde rol oynar. Nükleus bazalis kaynaklı kolinerjik nöronların kaybı Alzheimer hastalığının erken ve belirgin bulgularındandır; hastalıkta kullanılan kolinesteraz inhibitörleri bu eksikliği kısmen dengelemeyi amaçlar. Deliryum gelişiminde de merkezi kolinerjik iletinin azalması sorumlu tutulur ve bu nedenle antikolinerjik yükü yüksek ilaçlardan kaçınılması, özellikle yaşlı ve yoğun bakım hastalarında yerleşik bir ilkedir.[2]
Kolinerjik iletiyi bozan hastalıklar, sistemin her basamağında ortaya çıkabilir. Presinaptik salınım botulizmde toksinin vezikül füzyon proteinlerini parçalamasıyla, Lambert-Eaton miyastenik sendromunda kalsiyum kanallarına yönelik antikorlarla engellenir. Postsinaptik düzeyde myastenia gravis, nikotinik reseptörlere karşı gelişen otoantikorlarla seyreder. Enzim düzeyinde ise organofosfat zehirlenmesi, asetilkolinesterazı geri dönüşsüz biçimde baskılayarak asetilkolin birikmesine ve hem muskarinik hem nikotinik bulguların birlikte görüldüğü kolinerjik krize yol açar.
Farmakolojik olarak sistem yaygın biçimde hedeflenir. Neostigmin ve piridostigmin gibi kolinesteraz inhibitörleri kavşaktaki asetilkolin miktarını artırır; nondepolarizan nöromüsküler blokerler ve süksinilkolin nikotinik reseptör düzeyinde etki gösterir; atropin ve glikopirolat muskarinik etkileri bloke eder. Klinik bir tuzak, kolinesteraz inhibitörü verilirken muskarinik yan etkilerin (bradikardi, salgı artışı, bronkospazm) öngörülmemesidir; bu nedenle bu ilaçlar genellikle bir antimuskarinik ajanla birlikte uygulanır. Bir diğeri, asetilkolinin kendisinin damar içi verildiğinde plazmada saniyeler içinde yıkılması nedeniyle sistemik tedavi amacıyla kullanılamamasıdır; klinikte yalnızca göz cerrahisinde doğrudan uygulama gibi sınırlı endikasyonları vardır.
Eş anlamlılar
- ACh
- Asetilkolin klorür